高血糖動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)理與治療進(jìn)展論文
糖尿病是人類的主要疾病之一， 已成為全球日益嚴(yán)重的健康問題[1].在歐洲， 有5200萬人患有糖尿病， 到2035年， 預(yù)計(jì)數(shù)量將增至6900萬[2].糖尿病性血管并發(fā)癥包括微血管并發(fā)癥 （如糖尿病性腎病） 和大血管并發(fā)癥 （如動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病） , 近期有近200萬人的隊(duì)列研究[3]表明：動(dòng)脈粥樣硬化疾病是糖尿病患者觀察到的最常見的并發(fā)癥， 是糖尿病患者致殘和死亡的主要原因。
動(dòng)脈粥樣硬化 （AS） 是動(dòng)脈硬化的血管病中最常見、最重要的一種， 其共同特點(diǎn)是動(dòng)脈管壁增厚、變硬、失去彈性和管腔縮小。受累動(dòng)脈的病變從內(nèi)膜開始， 先后有多種病變合并存在， 包括局部有脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚、纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著形成的斑塊， 并有動(dòng)脈中層的逐漸退變， 繼發(fā)性病變尚有斑塊內(nèi)出血、破裂及局部血栓形成。
糖尿病是伴有高血糖癥的慢性疾病。高血糖是微血管并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素， 但其在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用仍在討論中。有研究[4]發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中， 血紅蛋白A1c （Hb A1c） 水平升高1%, 心血管事件增加31%, 高血糖本身是1型糖尿病和2型糖尿病患者心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血糖水平升高與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度存在因果關(guān)聯(lián)， 成為亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的替代指標(biāo)。頸動(dòng)脈斑塊患病率與非糖尿病患者和糖尿病患者的空腹血漿葡萄糖水平， 葡萄糖波動(dòng)或Hb A1c相關(guān)[5].在ARIC研究中[6], 頸動(dòng)脈僵硬指數(shù)隨空腹血漿葡萄糖、胰島素和Hb A1c升高， 早期強(qiáng)化血糖控制可降低心血管事件。
高血糖與血脂異常在動(dòng)脈粥樣硬化形成中的相對作用難以分離。例如， 血脂異常可以由高血糖加重。同時(shí)， 高血糖可能對動(dòng)脈粥樣硬化有獨(dú)立影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)， 在同樣高脂飲食喂養(yǎng)下糖尿病豬比非糖尿病豬更快地發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中通過單次或多次腹膜內(nèi)注射鏈脲霉素誘發(fā)高血糖癥。鏈脲霉素是對胰腺β細(xì)胞有選擇毒性的DNA-烷化劑， 導(dǎo)致嚴(yán)重的胰島素減少癥。許多研究表明， 鏈脲霉素誘導(dǎo)的高血糖不伴脂質(zhì)或脂蛋白異常， 可以促進(jìn)Apo E-/-小鼠發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化[7].有關(guān)高血糖與動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制方面的研究相對較少， 本文就高血糖與動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的研究進(jìn)展及最新治療做一綜述。
1、 發(fā)病機(jī)制
1.1 活性氧 （ROS）
內(nèi)皮細(xì)胞參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成， 在調(diào)節(jié)血管通透性、炎癥和血栓形成的過程中起著核心作用。近幾年側(cè)重于高血糖影響內(nèi)皮細(xì)胞功能促進(jìn)斑塊形成的機(jī)制研究， 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化主要通過增強(qiáng)ROS的產(chǎn)生而引發(fā)。葡萄糖升高的早期可能增加潛在保護(hù)途徑， 但長時(shí)間高血糖會(huì)導(dǎo)致ROS的形成， 即使在葡萄糖控制后也可能是有害的。高血糖促進(jìn)ROS的形成， 其與脫氧核糖核酸和蛋白質(zhì)相互作用， 引起細(xì)胞損傷， 特別是靶向線粒體DNA.對人類視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞 （ECs） 的研究表明， 高血糖誘導(dǎo)的ROS過度產(chǎn)生對線粒體DNA損傷非常早。
1.2 NF-κB
核轉(zhuǎn)錄因子是一類蛋白質(zhì)， 它們具有和某些基因上啟動(dòng)子區(qū)的固定核苷酸序列結(jié)合而啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄的功能。NF-κB是其中一員， 也是一類重要的轉(zhuǎn)錄激活因子， 廣泛存在于各種真核細(xì)胞中。NF-κB通常在細(xì)胞溶質(zhì)中與Ik B結(jié)合， 這種結(jié)合阻止其運(yùn)動(dòng)進(jìn)入細(xì)胞核。氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)磷酸化的Ik B泛素化和隨后的蛋白酶體降解， 特別是在與高血糖相關(guān)的氧化應(yīng)激的條件下。Ik B的降解導(dǎo)致NF-κB二聚體的核定位信號暴露， 導(dǎo)致其隨后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄， 而轉(zhuǎn)錄的促炎細(xì)胞因子在不穩(wěn)定性斑塊的進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用。血管平滑肌細(xì)胞 （Vascular smooth muscle cells, VSMC） 是各種心血管疾病的重要病理過程， 包括動(dòng)脈粥樣硬化， 再狹窄和高血壓。VSMC表型從分化到去分化狀態(tài)的特征是低水平的收縮基因表達(dá)增強(qiáng)其分泌和增殖， 觸發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的起始和進(jìn)展的主要病理生理學(xué)過程， 高血糖可增強(qiáng)VSMC的增殖， 這是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的關(guān)鍵步驟。增加葡萄糖濃度可以激活NF-κB, 這是調(diào)節(jié)VSMC, ECs和巨噬細(xì)胞中多種促炎和促動(dòng)脈粥樣硬化靶基因的關(guān)鍵介質(zhì)。
1.3 晚期糖基化終產(chǎn)物 （AGEs）
AGEs是在非酶促條件下還原糖的醛基與蛋白質(zhì)氨基之間發(fā)生不可逆反應(yīng)生成的一組穩(wěn)定的終末產(chǎn)物。AGE能夠結(jié)合特異性或非特異性受體如AGE-R1, AGE-R2, AGE-R3和AGE-RAGE.AGE-RAGE復(fù)合物不僅改變了蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能， 而且激活了一些細(xì)胞間信號通路， 如蛋白激酶C或NF-κB.Schleicher和Friess[8]報(bào)道， 在幾個(gè)血管細(xì)胞中AGE-RAGE結(jié)合產(chǎn)生ROS并引發(fā)炎性細(xì)胞因子的分泌。全身性炎癥可能有助于內(nèi)皮功能障礙， VSMC增殖， 膠原和彈性蛋白降解增加， 加速動(dòng)脈粥樣硬化。高血糖導(dǎo)致血管中AGEs的積累量增加， 其誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增生， 內(nèi)膜增厚以及血管的硬度增加。
1.4 細(xì)胞內(nèi)黏附分子 （ICAM-1） 與內(nèi)皮黏附蛋白 （VCAM-1）
早期動(dòng)脈粥樣硬化的形成是在局部內(nèi)皮功能障礙的誘導(dǎo)下， 最終導(dǎo)致脂蛋白沉積和單核細(xì)胞聚集。這種功能障礙的內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性增加可促進(jìn)促炎細(xì)胞黏附分子 （例如ICAM-1, VCAM-1） 的表達(dá)以介導(dǎo)單核細(xì)胞聚集。雖然VCAM-1和ICAM-1都在動(dòng)脈粥樣硬化病變中上調(diào)， 但VCAM-1與早期動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。AGE-RAGE復(fù)合物通過增強(qiáng)VCAM-1在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化。此外， VCAM-1促進(jìn)單核細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附， 在下一階段， 單核細(xì)胞分化為內(nèi)膜巨噬細(xì)胞， 其通過脂質(zhì)攝取轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。ICAM-1增強(qiáng)單核細(xì)胞聚集是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的潛在增長模式。ICAM-1在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)是循環(huán)白細(xì)胞聚集浸潤引起一定部位組織損傷和炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵， 有研究發(fā)現(xiàn)抑制ICAM-1的`表達(dá)可減少AS形成過程中炎癥細(xì)胞的聚集及其炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附， 延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程， 長期暴露于高血糖引起的ICAM-1增加可能與晚期動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。
1.5 單核細(xì)胞趨化蛋白 （MCP-1）
AS是一種炎性疾病， 促炎癥趨化因子如MCP-1的上調(diào)觸發(fā)單核細(xì)胞向血管壁內(nèi)皮的巨噬細(xì)胞遷移和活化， 能夠攝取致動(dòng)脈粥樣硬化的成熟巨噬細(xì)胞反過來又促進(jìn)斑塊進(jìn)化。MCP-1通過促進(jìn)外周血單核細(xì)胞黏附、趨化并遷移到內(nèi)皮下， 吞噬脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞， 促進(jìn)VSMC增生等來參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。高血糖能刺激成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等合成和分泌MCP-1.李艷波等[9]用高糖培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞， 加入葡萄糖25mmol/L后， 孵育72小時(shí)， MCP-1表達(dá)增加， 且高血糖可通過激活細(xì)胞NF-κB, 進(jìn)而影響MCP-1的表達(dá)。Lee等[10]用等量等濃度的葡萄糖和甘露醇分別培養(yǎng)腹膜內(nèi)皮細(xì)胞7天， 經(jīng)印跡法和酶聯(lián)免疫吸附檢測到葡萄糖培養(yǎng)使MCP-1mRNA表達(dá)水平和MCP-1蛋白水平明顯升高， 而同濃度的甘露醇沒有類似現(xiàn)象。
1.6 醛糖還原酶 （AR）
AR是多元醇途徑的限速酶， 隨著血糖濃度的升高， 血糖的增加量可能被分流到多元醇途徑中， 導(dǎo)致NADPH消耗增加。研究表明， 人類斑塊巨噬細(xì)胞的一個(gè)亞型表達(dá)AR, 并且其表達(dá)由高脂血癥和高血糖協(xié)同誘導(dǎo)。Christian[11]發(fā)現(xiàn)AR在M1巨噬細(xì)胞中表達(dá)， 而在M2巨噬細(xì)胞中的表達(dá)相當(dāng)?shù)停?且AR差異表達(dá)取決于高血糖， 隨著血糖水平的增加， AR表達(dá)只在M1中增加， 巨噬細(xì)胞的病理生理學(xué)被認(rèn)為與人類動(dòng)脈粥樣硬化的異質(zhì)性明顯相關(guān)。
1.7 血小板
血小板是血栓形成， 血管閉塞和心肌梗死的關(guān)鍵因素。富含血小板的血栓被夾在纖維蛋白緊密網(wǎng)絡(luò)中， 代表動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的最后一步。葡萄糖進(jìn)入血小板不依賴于胰島素， 因此細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度反映細(xì)胞外葡萄糖水平。Hb A1c水平和可溶性P-選擇蛋白與血小板激活增加呈正相關(guān)， 并且在抗血小板治療期間證實(shí)高血糖患者血小板聚集增加。有研究[12]表明高血糖可能影響血小板轉(zhuǎn)移， 改善血糖控制可能是減少血小板聚集以改善結(jié)果的一種方式。薈萃分析顯示糖尿病患者降低葡萄糖水平對冠狀動(dòng)脈事件有積極作用。ACCORD研究[13]顯示：與標(biāo)準(zhǔn)治療相比， 接受強(qiáng)化血糖控制的糖尿病患者發(fā)生心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)減少。
1.8 骨形態(tài)發(fā)生蛋白 （BMP）
轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的BMP成員是在胚胎發(fā)育， 血管生成和軟骨形成中具有不同關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子。BMP在動(dòng)脈壁中作為致動(dòng)脈粥樣硬化介質(zhì)。BMP2, BMP4和BMP6在動(dòng)脈粥樣硬化病變中上調(diào)， 表明它們有助于斑塊形成。最近， 在高血糖和糖尿病狀態(tài)下表達(dá)的BMP已被證明可以觸發(fā)ROS的過度產(chǎn)生， 反過來又引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞凋亡。高血糖還顯著增強(qiáng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞 （HUVECs） 中細(xì)胞內(nèi)ROS的形成， 與隨后的細(xì)胞凋亡相關(guān)。暴露于高血糖顯著增加糖尿病小鼠主動(dòng)脈和內(nèi)皮細(xì)胞中BMP4的表達(dá)。目前的工作[14]也可能表明在高血糖條件下HUVEC中BMP2的作用類似于BMP4.雖然BMP2和BMP4表現(xiàn)出高水平的序列相似性并且可能作用于相同的受體， 但實(shí)際上兩種細(xì)胞因子的生物學(xué)作用可能不同。Kim等人[14]報(bào)道， 在AS病變中， BMP2和BMP4的表達(dá)水平升高。BMP2和BMP4可能在與高血糖相關(guān)的血管粥樣硬化中起獨(dú)特作用， BMP4優(yōu)先在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)， BMP2均在內(nèi)皮中表達(dá)并分泌到生長培養(yǎng)基中。
1.9 血管黏附蛋白-1 （VAP-1）
VAP-1是一種黏附分子， 涉及白細(xì)胞滾動(dòng)， 黏附和遷移進(jìn)入炎癥部位， 這對于AS的發(fā)病機(jī)制很重要。VAP-1是跨膜分子， 但在血漿中也呈現(xiàn)為可溶形式 （s VAP-1） , 因此， 血漿s VAP-1可能是AS新型生物標(biāo)志物。與s VAP-1相關(guān)的心血管危險(xiǎn)因素包括葡萄糖、血脂和吸煙。早期研究表明單獨(dú)的高血糖可以上調(diào)小鼠s VAP-1的濃度， Jin發(fā)現(xiàn)[15]s VAP-1濃度與空腹血漿葡萄糖和Hb A1c呈正相關(guān)， 與正常血糖受試者相比， 是高血糖患者頸動(dòng)脈斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此， 葡萄糖水平可能不影響正常血糖受試者的s VAP-1濃度， 但會(huì)刺激高血糖受試者的s VAP-1增加達(dá)到足夠的高濃度， 導(dǎo)致血管并發(fā)癥。
2、 治療進(jìn)展
過去動(dòng)脈粥樣硬化的治療以降脂、抗血栓形成藥物為主， 隨著動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制研究的深入， 其治療方法也在不斷進(jìn)展。
2.1 AGE抑制劑
目前開始研究使用天然化合物抑制AGEs.姜黃素是一種姜酚類化合物， 存在于姜黃中， 廣泛應(yīng)用于中國和印度傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的糖尿病相關(guān)疾病。姜黃素已被證明能夠抑制動(dòng)脈粥樣硬化和高脂血癥[16].體內(nèi)研究顯示姜黃對葡萄糖代謝的幾個(gè)有益效果， 包括防止自由基和Hb A1c的形成， 保護(hù)非酶抗氧化劑， 破壞膠原蛋白交聯(lián)， 預(yù)防脂質(zhì)過氧化和AGE-膠原蛋白積聚。
2.2 黃酮類化合物
蘆丁是黃酮類家族的成員， 迄今為止， 已經(jīng)有超過2000種類黃酮。它們能抑制動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥和氧化應(yīng)激[17].有研究表明[18], 間歇性高血糖導(dǎo)致VSMC的增殖。有絲分裂原激活蛋白激酶 （MAPK） 在細(xì)胞生長， 分化和凋亡中具有重要作用。其中， 新發(fā)現(xiàn)的MAPK家族成員BMK1已被發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞遷移相關(guān)。蘆丁通過抑制MAPK, NF-κB和BMK1的磷酸化來抑制VSMC的增殖和遷移。此外， 黃酮類化合物對AS可能存在劑量依賴性保護(hù)作用。
2.3 Ang 1-7
目前的科學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為， AS是一種炎性疾病。由白細(xì)胞在血管中募集和遷移介導(dǎo)， 然后白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞相互作用和白細(xì)胞浸潤到內(nèi)皮下引起病變起始， 而平滑肌細(xì)胞遷移和纖維組織增殖促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)育。
為了評估Ang 1-7對體外糖尿病誘導(dǎo)的白細(xì)胞募集的潛在保護(hù)作用， Booth等[19]建立了HUVEC維持在高葡萄糖條件下的細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明：高血糖是白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附的有效啟動(dòng)子， 這可能是由于黏附分子的上調(diào)。Fleur[20]首次顯示Ang 1-7在體外顯著降低高血糖誘導(dǎo)的黏附分子的內(nèi)皮表達(dá)以及白細(xì)胞對它們的黏附。并且Ang1-7的作用是通過與代謝產(chǎn)物受體的結(jié)合來介導(dǎo)的， 如代謝產(chǎn)物受體拮抗劑A779, 逆轉(zhuǎn)Ang 1-7的保護(hù)性抗炎作用。最近的研究[21]表明Ang 1-7對白細(xì)胞黏附的抗炎作用機(jī)制可能涉及抑制p38MAPK和NF-κB通路。眾所周知， 兩種途徑促進(jìn)黏附分子的表達(dá)， p38 MAPK抑制劑控制動(dòng)脈粥樣硬化事件二級預(yù)防炎癥的能力是目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的目標(biāo)[22].
2.4 三價(jià)鉻 （Cr3+）
Cr3+是一種長期備受贊賞的礦物質(zhì)營養(yǎng)物質(zhì)， 其對血糖和心血管有益。最近報(bào)道[23], Cr3+下調(diào)了一種促動(dòng)脈粥樣硬化的蛋白-血小板反應(yīng)蛋白-1 （TSP-1） 的表達(dá)， 并減弱了在葡萄糖刺激的人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞 （HASMC） 中抗增殖作用的ROS的形成， 這些數(shù)據(jù)表明Cr3+可調(diào)節(jié)高血糖條件下VSMC異常功能。CPMV納米粒子靶向動(dòng)脈粥樣硬化病變， 目前的研究[24]提供了第一個(gè)細(xì)胞證據(jù)表明Cr Cl3負(fù)載的CPMV納米粒子在高血糖條件下在VSMC中的重要抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。用原代HASMC實(shí)驗(yàn)表明CPMV-Cr顯著減弱高葡萄糖誘導(dǎo)的HASMC增殖， 特別是在葡萄糖刺激的細(xì)胞中， 與CPMV-Cr孵育后HASMC增殖被抑制了76%.
3、 結(jié)語
由此可見， 高血糖導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化與多種因素有關(guān)。隨著對動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的深入研究， 對其治療也提供了新方向及思路。近年來， 天然植物提取的化合物備受青睞， 相信隨著臨床與基礎(chǔ)研究的不斷進(jìn)步， 防治動(dòng)脈粥樣硬化的方法也會(huì)越來越多， 我們終將消除動(dòng)脈粥樣硬化對人類健康的巨大威脅。
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