藥物基因組學(xué)對個(gè)體化用藥影響的研究現(xiàn)狀探討論文
藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）又稱為基因組藥理學(xué)或基因組藥物學(xué)，主要研究基因組或基因變異對藥物在人體內(nèi)吸收、代謝、療效及不良反應(yīng)產(chǎn)生的影響及其作用機(jī)制，進(jìn)而更好地指導(dǎo)新藥研發(fā)及合理用藥，它是藥理學(xué)或基因組學(xué)一個(gè)重要的分支。藥物基因組學(xué)的提出為個(gè)體化用藥提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)和明確的發(fā)展方向。
1 藥物基因組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀
藥物基因組學(xué)是建立在藥物遺傳學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展起 來 的 新 興 學(xué) 科 。 通 過 對 患 者 個(gè) 體 基 因 型（genotype）的識別預(yù)測藥物反應(yīng)的表型（phenotype），從而達(dá)到個(gè)性化治療的目的。而新的疾病基因的發(fā)現(xiàn)將會提供新的藥物靶點(diǎn)。藥物基因組學(xué)通過研究影響藥物代謝等個(gè)體差異的基因特性，以及基因變異所導(dǎo)致的患者對藥物的反應(yīng)，提高藥物的療效及安全性。為開發(fā)新藥、指導(dǎo)合理用藥、提高藥效、減少不良反應(yīng)、降低開發(fā)成本提供信息平臺，進(jìn)而提高各種疾病的臨床治療質(zhì)量。
2 個(gè)體化治療的意義
任何藥物都具備兩重性，既能“治病”，也能“致病”。而且，在很多情況下，最佳用藥劑量對于每個(gè)個(gè)體也是不同的。由于用藥過量帶來的不良反應(yīng)及用藥不足導(dǎo)致的療效欠佳都是治療失敗的重要原因。個(gè)體化用藥是要充分、全面地考慮每個(gè)患者的遺傳因素（藥物代謝基因類型）、身體因素（性別、年齡、體質(zhì)量）、病情因素（病理生理特征、正在服用的其他藥物）等基礎(chǔ)上，綜合制定全面、安全、合理、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物治療方案。遵循“以人為本、因人而異”的原則，予以“適當(dāng)?shù)幕颊撸m當(dāng)?shù)慕o藥，適當(dāng)?shù)?劑量和適當(dāng)?shù)臅r(shí)間”，才能充分發(fā)揮藥物的效應(yīng)，減少不良反應(yīng)及降低醫(yī)療費(fèi)用。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，全球約有三分之一的患者由于不合理用藥導(dǎo)致死亡。因而，推行個(gè)體化用藥不僅勢在必行，而且迫在眉睫。
3 藥物基因組學(xué)與個(gè)性化治療
合理用藥的核心是個(gè)體化給藥，目前最主要的方法是：測定藥物的體液濃度，以藥代動力學(xué)原理計(jì)算藥代動力學(xué)參數(shù)，設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案，這對于血藥濃度與藥效相一致的藥物是可行的，但對于血藥濃度與藥效不一致的藥物，如何達(dá)到個(gè)體化給藥，目前并沒有比較可靠的方法。
藥物效應(yīng)的差異與基因變異的關(guān)系，并不是提出藥物基因組學(xué)的概念以后才認(rèn)識到的。一些臨床經(jīng)常出現(xiàn)的現(xiàn)象，引起了臨床醫(yī)學(xué)工作者的重視。如兩個(gè)患者的診斷相同，一般狀況相同，同一藥物治療，血藥濃度相同，但療效卻相差甚遠(yuǎn)，用傳統(tǒng)的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)等原理無法解釋，這時(shí)應(yīng)考慮到與藥物作用相關(guān)的靶點(diǎn)（如受體等）是否發(fā)生了變異，是什么水平的變異？藥物作用位點(diǎn)的變異可能發(fā)生在基因水平，也可能發(fā)生在轉(zhuǎn)錄、翻譯等水平，基因水平的變異相對比較容易鑒定，研究也表明基因的變異與藥物效應(yīng)的差異更具相關(guān)，研究基因突變與藥效關(guān)系的藥物基因組學(xué)正是適應(yīng)了這樣一個(gè)要求，因此藥物基因組學(xué)在臨床合理用藥中的應(yīng)用前景是好的。
個(gè)體對藥物代謝和反應(yīng)差異的15%~30%是由基因因素決定的，個(gè)別藥物基因因素的影響高達(dá)95%。藥物靶標(biāo)的基因多態(tài)性、藥物代謝酶類和參與藥物代謝酶類調(diào)控的核受體基因多態(tài)性、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和結(jié)合蛋白的基因多態(tài)性等遺傳因素決定了藥物的療效和不良反應(yīng)。如奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林治療胃十二指腸潰瘍，對于基因型為CYP2C19PMS的治愈率為100%，而對于基因型為CYP2C129EMS的治愈率為60%（雜合子），20%（純合子）。又如，將高血壓和正常血壓有關(guān)的基因單核苷酸多態(tài)性系統(tǒng)進(jìn)行分析和比較表明，不同患者的基因組序列是不同的，高血壓的發(fā)生以及對抗高血壓藥物的療效與多種基因表型相關(guān)，這些個(gè)體差異模型數(shù)據(jù)將為高血壓治療提供科學(xué)依據(jù)。
藥物相關(guān)基因的多態(tài)性及患者基因的變異是導(dǎo)致個(gè)體藥物反應(yīng)差異的重要原因，而個(gè)體基因的差異又是一種普遍現(xiàn)象，所以需進(jìn)行個(gè)體化用藥。藥物基因組學(xué)從基因水平詮釋了基因多態(tài)性與藥物效應(yīng)的相關(guān)性，能幫助臨床人員在進(jìn)行藥物治療時(shí)，根據(jù)患者所屬反應(yīng)人群選擇療效最佳的藥物和最佳的劑量。如異煙肼、磺胺類藥物通過藥物乙酰化代謝發(fā)揮作用，因此掌握患者是慢乙酰化表型還是快乙酰化表型很重要，若采用相同的劑量則可能產(chǎn)生中毒或藥物作用很弱甚至無效。
藥物基因組學(xué)是從基因組水平出發(fā)，研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，從而確定個(gè)體遺傳基因差異對藥物效應(yīng)的影響。藥物基因組學(xué)應(yīng)用到臨床合理用藥，彌補(bǔ)了以往只根據(jù)血藥濃度進(jìn)行個(gè)體化給藥的不足，也為過去無法解釋的藥效學(xué)現(xiàn)象找到了答案，為臨床個(gè)體化給藥開辟了一個(gè)新的途徑。
患者對許多藥物的反應(yīng)性（包括藥效反應(yīng)與藥物不良反應(yīng)）與其基因亞型之間關(guān)系已被揭示，這種關(guān)系的確定能輔助臨床人員在預(yù)測某一特定藥物時(shí)，患者屬何種反應(yīng)人群，使醫(yī)生為患者選擇療效最佳的藥物和確定最佳劑量成為可能。文獻(xiàn)表明藥物基因組學(xué)知識已應(yīng)用干高血壓、哮喘、高血脂、內(nèi)分泌、腫瘤等藥物治療中。高血壓藥物的不同藥效和高血壓患者的耐受性也與遺傳變異有關(guān)。這種關(guān)系能輔助臨床人員通過預(yù)先檢測患者基因類型，幫助醫(yī)生為患者選擇療效最佳、劑量最佳的藥物，即通過對患者的藥物相關(guān)基因檢測，開出“基因合適”的藥方，即“基因處方”。這種最恰當(dāng)?shù)乃幏剑墒够颊攉@得最佳的治療效果，從而達(dá)到真正“用藥個(gè)體化”的目的。
藥物基因組學(xué)的基因檢測對象包括藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物靶點(diǎn)基因3大類。通過檢測以上3類基因的序列及表達(dá)變化，可以判斷藥物的有效性，代謝規(guī)律及毒副作用等。
藥物基因組學(xué)的研究不同于一般的基因?qū)W研究，不需要發(fā)現(xiàn)新的基因。影響藥物效應(yīng)的基因經(jīng)常是通過細(xì)胞生物學(xué)或生物化學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了的基因，還可以使用藥物作為探針發(fā)現(xiàn)已知基因有意義的功能與藥物效應(yīng)的關(guān)系，或者發(fā)現(xiàn)與藥效相關(guān)的有意義基因。藥物基因組學(xué)研究的主要策略包括選擇藥物起效、活化、排泄等過程相關(guān)的候選基因進(jìn)行研究，鑒定基因序列的變異。這些變異既可以在生化水平進(jìn)行研究，估計(jì)它們在藥物作用中的意義，也可以在人群中進(jìn)行研究，用統(tǒng)計(jì)學(xué)原理分析基因突變與藥效的關(guān)系。基因技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)給鑒定遺傳變異對藥物作用的影響提供了前提條件。已經(jīng)有研究開始鑒定一些普通的基因變異，這些基因是藥物作用的靶子，或者一些與控制藥物作用、分布、排泄相關(guān)的基因。這些研究成果將有助于預(yù)測患者藥物治療的有效性與安全性，這種預(yù)測試驗(yàn)也可能成為醫(yī)生在醫(yī)療實(shí)踐中一種常規(guī)檢查手段，去決定哪種藥物對某個(gè)患者最有效、最安全，同時(shí)可以避免潛在的藥物毒副作用，患者可以更快地得到有效的治療藥物處方，治療將更有效、更經(jīng)濟(jì)。藥物基因組學(xué)需要高效的基因變異檢測方法，只花少量的費(fèi)用就可獲得患者某個(gè)藥物相關(guān)基因的變異情況，這樣才能有實(shí)用價(jià)值。最簡單的方法是，檢查從大量個(gè)體擴(kuò)增出來的某個(gè)基因產(chǎn)物，檢查是否有插入和缺失的變異，證明變異基因在序列中的位置和理想的特異堿基置換。更有意義的是，那種在一個(gè)基因中鑒定多個(gè)突變的相對位置，可以為每一個(gè)患者提供等位基因的單倍型，新的DNA芯片技術(shù)也有可能對藥物基因組學(xué)有較大的意義。
因此，藥物基因組學(xué)可以：（1）根據(jù)代謝酶、藥物作用受體或靶點(diǎn)的基因多態(tài)性情況，指導(dǎo)合適的用藥劑量。（2）確認(rèn)具有某些基因特性的患者接受某種藥物治療更容易發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。（3）確認(rèn)某些基因特性的患者采用某種治療方案更容易獲益，可以指導(dǎo)藥物選擇和劑量調(diào)整以達(dá)到最佳療效。（4）檢測病毒耐藥性并選擇合適的藥物。
在國內(nèi)，中南大學(xué)臨床藥理研究所周宏灝院士團(tuán)隊(duì)開發(fā)了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的首個(gè)高血壓個(gè)體化藥物治療基因檢測芯片，該芯片能同時(shí)檢測多種藥物代謝酶和受體的多個(gè)基因多態(tài)性（包括CYP2D6*10，β受體 Gly389Arg，CYP2C9*3，AT1 受體A1166C，ACE插入/缺失等），用于指示β腎上腺素受體阻斷藥、AT1 受體阻斷藥和ACE阻斷藥等抗高血壓藥的無效或副作用，是世界上第一張針對中國人群特定疾病藥物治療的應(yīng)用型基因芯片，具有重要的臨床實(shí)用價(jià)值。
傳統(tǒng)治療藥物檢測已經(jīng)無法滿足個(gè)體化用藥的要求，而藥物基因組學(xué)檢測能夠在患者用藥前通過檢測藥物基因型了解患者的代謝能力及水平，從而選擇合適的藥物和劑量，提高用藥精準(zhǔn)度和治療效果。雖然，藥物基因組學(xué)在其發(fā)展過程中還存在一些問題，如有限的探針?biāo)幬铩惱韺W(xué)限制等，但其廣泛、全面地應(yīng)用將是毋庸置疑的。藥物基因組學(xué)終將對臨床個(gè)體化用藥與治療起到重大的推動作用。
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